Defitelio – Thuốc mới đầu tiên điều trị vod (veno-occlusive disease) ở các bệnh nhân ghép tế bào gốc từ máu và tủy xương

Ngày 30 tháng 3 năm 2016, Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA – Food and Drug Administration) đã chấp thuận lưu hành Defitelio (Natri defibrotid) để điều trị bệnh tắc tĩnh mạch gan (hepatic VOD) kèm theo tình trạng bất thường về phổi và thận ở người lớn và trẻ nhỏ sau họ được ghép tế bào gốc từ máu hoặc tủy xương hay còn gọi là ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT). Đây là sản phẩm đầu tiên được FDA chấp thuận cho điều trị bệnh tắc tĩnh mạch gan (hepatic VOD) – một bệnh về gan hiếm gặp và có thể đe dọa tới tính mạng.

Cùng với bệnh ghép chống chủ (GVHD) và nhiễm cytomegalovirus (CMV), bệnh tắc tĩnh mạch (VOD – Veno-occlusive disease) hay còn gọi là Hội chứng tắc mạch máu sinusoid (SOS – Sinusoidal Obstruction Syndrome) là một trong những biến chứng nghiêm trọng thường gặp nhất sau ghép tế bào gốc. Tỷ lệ chung đã được báo cáo về VOD biến đổi từ 5% tới hơn 60% ở trẻ em sau khi ghép tế bào gốc, và tỷ lệ tương tự đã được báo cáo ở người lớn [1,2,3,4,5,6,7]

Nguyên nhân của VOD là vẫn chưa rõ ràng, nhưng sự kết hợp của các yếu tố nguy cơ trước ghép và các điều kiến liên quan tới ghép tế bào gốc được cho là gây ra tổn thương mạch sinusoid ở gan nguyên phát. Tình trạng này nhanh chóng tiến triển thành bệnh về tế bào gan và viêm đa động mạch nút (panvasculitis), và tiếp theo đó là suy giảm chức năng đa cơ quan mà liên quan tới tỷ lệ tử vong cao. Các biến cố sinh lý bệnh khởi phát đã khiến tình trạng này của bệnh gan được đổi tên thành Hội chứng tắc mạch máu sinusoid (SOS).

Tình trạng bệnh nặng liên quan tới tỷ lệ tử vong và khuyết tật có ý nghĩa là hơn 90%[8]. Ở trẻ em, tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân có VOD 100 ngày sau ghép tế bào gốc là 38,5%, và trái ngược lại là 9% ở những bệnh nhân không có VOD[1].

Việc xác định sớm bệnh nhân có nguy cơ cao bị bệnh nặng là yếu tố quan trọng do tỷ lệ tử vong cao liên quan tới VOD nghiêm trọng.

Mức độ nghiêm trọng của SOS được chia thành 3 nhóm sau:

-Mức độ nhẹ

+ Triệu chứng lâm sàng nhẹ tự đỡ mà không cần can thiệp

+ Điều trị là không cần thiết

-Mức độ trung bình

+ Có biểu hiện lâm sàng có thể được điều trị đỡ hoàn toàn

+ Cần điều trị (giảm đau, lợi tiểu, và các điều trị chăm sóc khác)

-Mức độ nặng

+ Có tổn thương đa cơ quan/tổ chức được định nghĩa là như hoặc nhu cầu oxy với độ bão hòa oxy < 90% tại không khí thông thường và/hoặc phụ thuộc vào thở máy; suy giảm chức năng thận với nồng độ creatinin tăng gấp đôi và/hoặc phụ thuộc chạy thận nhân tạo); và/hoặc bệnh lý về não.

+ Tử vong do các biến chứng liến quan trực tiếp đến SOS

Các triệu chứng của VOD

Các dấu hiệu của VOD thường bắt đầu tiến triển bao gồm:

– Vàng da, gan to

– Đau và cảm giác đau ở gan, vị trí dưới bờ sườn bên phải

– Tăng cân nhanh chóng

– Sưng cánh tay, chân, và vùng bụng (phù nề)

– Tích tụ dịch trong ổ bụng (cổ trướng)

Tiêu chuẩn chẩn đoán VOD[6,9]

Việc chẩn đoán VOD được dựa trên các tiêu chí của Jones như sau:

– Vàng da (bilirubin > 34.2 mM (2 mg/dL)

– Có ít nhất một trong 2 triệu chứng sau:

+ Đau ở gan và/hoặc đau dưới hạ sườn phải

+Tăng cần > 5% mà có hoặc không có cổ trướng

Điều trị VOD

Khi chưa có thuốc điều trị đặc hiệu VOD. Điều trị VOD chủ yếu là điều trị triệu chứng bao gồm: giảm đau, cân bằng dịch và/hoặc chọc dò ổ bụng.

– Điều trị giảm đau: Để kiểm soát cơn đau, morphine dùng đường tĩnh mạch có thể được sử dụng

– Cân bằng dịch phụ thuộc vào lượng dịch mất đi của cơ thể. Cân bằng lượng dịch để đảm bảo rằng chúng không gây ra tình trạng quá tải hoặc mất nước nghiêm trọng

– Trong các trường hợp VOD nghiêm trọng, cổ trướng có thể xảy ra, việc chọc dò ổ bụng giúp cải thiện được tình trạng lâm sàng cho bệnh nhân.

Như vậy, VOD ở gan được hiểu là tắc một số tĩnh mạch ở gan, gây ra sưng và giảm lưu lượng máu tới gan có thể dẫn tới tổn thương gan. Ở một số trường hợp VOD ở gan nghiêm trọng, bệnh nhân cũng có thể tiến triển tình trạng suy thận hoặc suy giảm chức năng phổi.

Việc có mặt của Defitelio trên thị trường và đã được FDA chấp thuận có giá trị cần thiết đối với các bệnh nhân ghép tế bào gốc để điều trị bệnh hiếm này – bệnh thường dẫn tới tử vong ở các bệnh nhân sau khi nhận hóa trị liệu và ghép tế bào gốc tạo máu.

Về cơ chế tác dụng của Defitelio (natri defibrotid) chưa được làm sáng tỏ một cách đầy đủ. Trong nghiên cứu in vitro, natri defibrotid tăng cường hoạt tính enzym của plasmin để thủy phân sợi fibrin. Các nghiên cứu đánh giá tác dụng dược lý của natri defibrotid lên các tế bào nội mô (ECs – Endothelial cells) được tiến hành chủ yếu ở các dòng tế bào nội mô của các mạch máu nhỏ ở người. Trong nghiên cứu in vitro, natri defibrotid làm tăng chất hoạt hóa plasminogen ở mô (t-PA – tissue plasminogen activator) và sự biểu hiện cảu thrombomodulin, và làm giảm các yếu tố von Willebrand (vWF – von Willebrand factor) và   chất ức chế chất hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1), do đó làm giảm hoạt tính của tế bào nội mô và tăng tiêu hủy fibrin thông qua tế bào nội mô. Natri defibrotid bảo về các tế bào nội mô

từ tổn thương gây ra bởi hóa trị liệu, yếu tố gây tiêu khối u-α (TNF-α, Tumor necrosis factor-α), thiếu chất dinh dưỡng trong huyết thanh và truyền dịch.[10]

Hiệu quả cảu Defitelio đã được khảo sát ở 528 bệnh nhân được điều trị trong 3 nghiên cứu: 2 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiến cứu và một nghiên cứu đánh giá mở rộng. Các bệnh nhân tham giá vào cả 3 nghiên cứu này đã được chẩn đoán có VOD ở gan với sự bất thường về gan hoặc thận sau khi ghép tế bào gốc tạo máu. Các nghiên cứu này tính phần trăm bệnh nhân vẫn sống sót sau 100 ngày sau ghép tế bào gốc tạo máu (tỷ lệ sống sót chung). Trong 3 nghiên cứu, 38% tới 45% bệnh nhân được điều trị với Defitelio còn sống sau 100 ngày sau ghép tế bào gốc tạo máu. Dựa trên các báo cáo đã được công bố và phân tích dữ liệu về mức độ nặng của bệnh nhân, tỷ lệ sống sót 100 ngày sau ghép tế bào gốc tạo máu được ức tính sẽ là 21-31% bệnh nhân có VOD ở gan nghiêm trọng mà chỉ nhận được các chăm sóc hỗ trợ hoặc can thiệp khác Defitelio.[10,11]

Các tác dụng phụ thường gặp nhất của Defitelio bao gồm huyết áp thấp bất thường, tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn và chảy máu cam. Các tác dụng phụ có khả năng xảy ra và nghiêm trọng của Defitelio được xác định bao gồm chảy máu và phản ứng dị ứng. Defitelio không nên được sử dụng ở các bệnh nhân có các biến chứng chảy máu hoặc những người đang sử dụng các thuốc làm giảm độ quánh của máu hoặc giảm khả năng hình thành cục máu đông.[10,11]

Sản phẩm Defitelio hiện đang được phân phối trên thị trường Dược phẩm Hoa Kỳ bởi Jazz Pharmaceuticals địa chỉ tại Palo Alto, California, Hoa Kỳ.

(Mọi thông tin chi tiết về sản phẩm Defitelio có thể tham khảo tại http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208114lbl.pdf)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Barker CC, Butzner JD, Anderson RA, Brant R, Sauve RS. Incidence, survival and risk factors for the development of veno-occlusive disease in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2003 Jul. 32(1):79-87.

2.Reiss U, Cowan M, McMillan A, Horn B. Hepatic venoocclusive disease in blood and bone marrow transplantation in children and young adults: incidence, risk factors, and outcome in a cohort of 241 patients. J Pediatr Hematol Oncol. 2002 Dec. 24(9):746-50.

3.Cesaro S, Pillon M, Talenti E, et al. A prospective survey on incidence, risk factors and therapy of hepatic veno-occlusive disease in children after hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2005 Oct. 90(10):1396-404.

4.Corbacioglu S, Honig M, Lahr G, et al. Stem cell transplantation in children with infantile osteopetrosis is associated with a high incidence of VOD, which could be prevented with defibrotide. Bone Marrow Transplant. 2006 Oct. 38(8):547-53.

5.Coppell JA, Brown SA, Perry DJ. Veno-occlusive disease: cytokines, genetics, and haemostasis. Blood Rev. 2003 Jun. 17(2):63-70.

6.Jones RJ, Lee KS, Beschorner WE, et al. Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation. Transplantation. 1987 Dec. 44(6):778-83.

7.Carreras E, Bertz H, Arcese W, et al. Incidence and outcome of hepatic veno-occlusive disease after blood or marrow transplantation: a prospective cohort study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. European Group for Blood and Marrow Transplantation Chronic Leukemia Working Party.Blood. 1998 Nov 15. 92(10):3599-604.

8.McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD, et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients. Ann Intern Med. 1993 Feb 15. 118(4):255-67.

9.Richardson PG, Murakami C, Jin Z, Warren D, Momtaz P, Hoppensteadt D, et al. Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe venoocclusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome.Blood 2002;100:4337-43.

10.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208114lbl.pdf)

11.http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm493225.htm